Alzheimer-Forschung schreitet voran: Antikörperwirkstoff Donanemab zeigt Wirksamkeit
Studienergebnisse zeigen allerdings wiederum schwere Nebenwirkungen auf
Nach der kontroversen Zulassung von Aducanumab (Aduhelm™) vor zwei Jahren und der Zulassung von Lecanemab (Leqembi™) zu Beginn dieses Jahres durch die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA), steht nun ein dritter Alzheimer-Antikörper kurz vor dem Start: Der Hersteller Eli Lilly veröffentlichte am 3. Mai 2023 vorläufige Ergebnisse seiner Phase-III-Studie mit dem Anti-Amyloid-Antikörper Donanemab in einer Pressemitteilung. Dieser humanisierte IgG1-Antikörper zielt speziell auf ein Pyroglutamat-Epitop des Beta-Amyloids ab, das ausschließlich in abgelagerten Plaques gefunden wird. Diese Ablagerungen im Gehirn von Alzheimer-Patienten sind ein Schlüsselindikator und nach der Amyloid-Hypothese auch die Ursache der Krankheit.
Donanemab nutzt körpereigenes Immunsystem, um Amyloid-Plaques zu entfernen
Die Wirkung von Donanemab besteht darin, dass es ein häufiges Kennzeichen der Alzheimer-Krankheit im Gehirn angreift: Amyloid-Plaques. Beta-Amyloid ist ein Protein, das für die Gehirnfunktion aller Menschen eine wichtige Rolle spielt. Aber bei Patient:innen mit Alzheimer wird Beta-Amyloid toxisch – es verklumpt und stört die Verbindungen zwischen den Gehirnzellen und ihre Funktionen. Dies führt zu kognitiven Problemen wie Gedächtnisverlust.
Donanemab nutzt das körpereigene Immunsystem, um diese Amyloid-Plaques gezielt aus dem Gehirn zu entfernen und schafft es dabei auch, den krankheitsbedingten Rückgang einzudämmen. Das Wichtigste an diesem neuen Medikament ist jedoch, dass es nur an schädliche, etablierte Plaques bindet und andere Formen von Beta-Amyloid unberührt lässt.
Kognitiver Rückgang um 35 % verlangsamt
Die Studie wurde an 1.182 Proband:innen durchgeführt, die Anzeichen einer frühen Alzheimer-Erkrankung zeigten und bei denen nachweislich Plaques im Gehirn vorhanden waren. Von den Teilnehmern erhielt die eine Hälfte drei Mal zunächst alle vier Wochen eine intravenöse Gabe von 700 mg Donanemab, gefolgt von 1400 mg alle vier Wochen. Die andere Hälfte der Teilnehmer:innen wurde mit einem Placebo behandelt.
Die Behandlungsdauer der Teilnehmer:innen wurde durch die Messung der Plaques im Gehirn individuell festgelegt. Die Behandlung wurde immer erst dann abgeschlossen, wenn die Plaques im Gehirn als eliminiert angesehen wurden. Etwas mehr als die Hälfte der Proband:innen beendete ihre Behandlung nach einem Jahr, weitere 20% nach 18 Monaten.
Fast die Hälfte der Teilnehmer:innen, die Donanemab erhielten, zeigten nach einem Jahr keine Verschlechterung ihrer Erkrankung. Im Gegensatz dazu galt dies nur für 29% der Placebogruppe. Wichtig ist vor allem, dass Donanemab im Vergleich zur Placebogruppe in allen untersuchten Fällen den klinischen und funktionellen Rückgang der Gedächtnisfunktionen um 35% verlangsamte.
Anschließend konzentrierten die Forschenden ihre Analysen auf weitere 552 Patient:innen, die einen hohen Tau-Spiegel im Gehirn aufwiesen (ein kleines Protein, das typischerweise als Marker für das Fortschreiten und den Schweregrad der Alzheimer-Krankheit verwendet wird). Sie fanden heraus, dass der kognitive Rückgang in Relation zu den Daten jener Studien-Teilnehmer:innen, die mittlere Tau-Werte aufwiesen, um 22 % verlangsamt wurde.
Ermutigende Ergebnisse, aber noch schwerere Nebenwirkungen als bei Lecanemab und Aducanumab
Obwohl die bisher veröffentlichten Daten darauf hindeuten, dass Donanemab möglicherweise effektiver als Lecanemab bei der Verzögerung des kognitiven Abbaus ist, zeigen die Ergebnisse der Phase-3-Studie auch, dass das Medikament erhebliche Nebenwirkungen haben kann. Bei 24 Prozent der Teilnehmer:innen traten Hirnschwellungen auf und drei Studienteilnehmer:innen sind an Hirnschwellungen oder -blutungen gestorben.
„Donanemab kann die Alzheimerkrankheit weder heilen noch stoppen„
In Wissenschaftskreisen ist man einerseits ermutigt, dass nach so zahlreichen Rückschlägen bei der Entwicklung von Alzheimer-Medikamenten Forschungsansätze mit Antikörperwirkstoffen endlich erfolgreich zu sein scheinen. Doch zahlreiche kritische Stimmen dämpfen überzogene Erwartungen.
„Für den einzelnen Patienten wird die positive Wirkung nach 18 Monaten kaum spürbar sein“, sagt etwa Prof. Stefan Teipel, Leiter der Forschungsgruppe Klinische Demenzforschung in Rostock, zu den Studienergebnissen. Die Hoffnung sei, „dass die Effekte über längere Zeiträume anhalten, was bislang aber noch nicht gezeigt wurde“.
Die Studienergebnisse zu Donanemab seien ein „wirklicher Fortschritt für die Patienten„, sagte Frank Jessen, Direktor der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie der Uniklinik Köln. Grundsätzlich sei die Wirkung von Donanemab und Lecanemab vergleichbar. „Für einen genauen Vergleich muss man die Studiendaten sehen und hoffentlich auch zukünftig in der Versorgung in Deutschland mit diesen Substanzen vergleichende Erfahrung sammeln.“
Donanemab sei „leider kein Gamechanger, aber möglicherweise ein nächster Schritt in die richtige Richtung“, so Linda Thienpont, Leiterin Wissenschaft bei der Alzheimer Forschung Initiative. „Es kann die Alzheimerkrankheit weder heilen noch stoppen, aber auch wie Lecanemab zumindest den kognitiven Abbau verlangsamen.“ Thienpont unterstrich allerdings auch noch einmal die teils schweren Nebenwirkungen, der Wirkungseffekt sei „teuer erkauft“.
„Wir sind von den potenziellen klinischen Vorteilen, die Donanemab bieten kann, ermutigt, obwohl wie bei vielen wirksamen Behandlungen schwächender und tödlicher Krankheiten Risiken verbunden sind, die schwerwiegend und lebensbedrohlich sein können“, räumt Mark Mintun, MD, Gruppenvizepräsident Neurowissenschaftliche Forschung und Entwicklung bei Lilly und Präsident von Avid Radiopharmaceuticals, dementsprechend auch in der Pressemitteilung des Herstellers ein.
Hersteller strebt schnellstmöglich weltweite Zulassungen an.
Noch ist nicht bekannt, bei welchen Patient:innen ein höheres Risiko besteht, gefährliche Nebenwirkungen zu entwickeln, und auch nicht, ob die Anwendung von Donanemab bei Patient:innen ohne Symptome, aber mit etablierten Plaques präventiv wirken kann. Schließlich weiß man auch noch nicht, ob und wann die Plaques erneut auftreten können oder ob die Wirkungen von Donanemab dauerhaft sind. Weitere Studien müssen sich auf die Untersuchung dieser Unbekannten konzentrieren.
Nichtsdestotrotz strebt der US-Konzern Eli Lilly eine Zulassung des Alzheimer-Medikamentenkandidaten Donanemab an. Zulassungsanträge sollen weltweit nun schnellstmöglich eingereicht werden, in den USA noch im laufenden zweiten Quartal.
Quellen:
https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lillys-donanemab-significantly-slowed-cognitive-and-functional
